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Un paseo por la terapia Génica

María José de Castro López, Paula Sánchez Pintos, María Luz Couce.
Unidad de Diagnóstico y Tratamiento de Enfermedades Metabólicas Congénitas. Servicio de Neonatología. Hospital Clínico Universitario de Santiago

La terapia génica es una técnica experimental que permite modificar el material genético para tratar o prevenir una enfermedad. Es por ello que la mayoría de las patologías subsidiarias de tratarse con terapia génica son hereditarias, aunque también se está aplicando en cáncer e infecciones virales.

Se trata de una técnica aparentemente sencilla, que se ha desarrollado durante los últimos 50 años.
Con el fin de conseguir una terapia génica eficaz, los científicos han planteado las siguientes estrategias:

Reemplazar un gen mutado que causa enfermedad por una copia sana del mismo.
Inactivar o activar un gen mutado para modificar su expresión.
Habitualmente se emplea un virus modificado para administrar el material genético, por lo que antes de profundizar en la historia de este campo de la ciencia, examinaremos el papel central que desempeñan estos microorganismos en la terapia génica.

Un virus es un agente infeccioso que puede adherirse a las células de los seres vivos, tanto animales como plantas. Los virus son parásitos, esto significa que, para sobrevivir y reproducirse, necesitan insertar su propio material genético (ADN o ARN) en el núcleo de las células infectadas. Una vez replicado, el huésped suele desarrollar una enfermedad derivada de la infección viral, como la gripe, el sarampión, la poliomelitis, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)… Etc.

 

Se conoce a los virus como agentes patógenos ya desde los albores de la humanidad. Sin embargo, en los últimos años la comunidad científica ha aprendido a modificarlos para que inserten material genético seleccionado en determinadas células sin producir enfermedad. Esto se basa en dos descubrimientos muy importantes:

En 1952, los biólogos pudieron caracterizar el método que usan los virus para inyectar ADN en las células del huésped.

En 1971, casi 20 años después, se pudo reproducir este método en el laboratorio de forma dirigida.
Hoy en día, el sistema de administración mediante “vectores” virales sigue siendo la forma más común de suministrar material genético en terapia génica. ¿Pero qué es un vector? Se trata de un transportador diseñado específicamente para entregar el gen.

El vector se puede inyectar en un tejido específico del cuerpo, donde las células individuales lo absorben. Alternativamente, se puede extraer una muestra de las células y exponerla al vector en un entorno de laboratorio, devolviéndola posteriormente al paciente. Si el tratamiento es exitoso, el nuevo gen producirá una proteína funcional.

Los primeros experimentos de terapia génica utilizaron vectores virales derivados de retrovirus (por ejemplo, lentivirus). Un retrovirus infecta células introduciendo en ellas una sola hebra de ARN y utilizando la propia maquinaria celular (una enzima llamada transcriptasa inversa) para producir ADN, el cual se integra finalmente en el genoma del huésped. Dado que es difícil controlar el lugar donde se inserta el material genético de los retrovirus existe el riesgo de anular o estimular genes que no deseamos, produciendo efectos adversos como por ejemplo el desarrollo de neoplasias. Es por ello que, desde hace 20 años, cada vez se emplean más los virus adenoasociados (AAV), los cuales infectan a células de seres humanos y algunos monos. Las ventajas de este tipos de virus son las siguientes:

Solo causan una respuesta inmunitaria leve.
Infectan tanto las células en división como las estacionarias.
Persisten en las células sin insertarse directamente en el genoma del huésped (permanece en un estado extracromosómico).
Una desventaja de los virus adenoasociados es que su capacidad de carga como transportadores es limitada, lo cual significa que no es posible insertar genes grandes en ellos.

Aunque los científicos llevan 5 décadas trabajando en el campo de la terapia génica sólo en los últimos años se están aprobando los primeros medicamentos basados en esta tecnología. ¿A qué se debe? Para conocer los retos éticos y técnicos a los que se han tenido que enfrentar los investigadores debemos hacer un poco de historia.

En 1971, un experimento clave realizado por Merrill evidenció que el ADN podía inyectarse en células humanas enfermas y corregir un problema biológico. En este caso se consiguió restaurar la actividad enzimática en fibroblastos de pacientes con galactosemia. Es importante tener en cuenta que dichas células estaban creciendo en una placa de laboratorio cuando se trataron con ADN externo. De hecho, es mucho más fácil manipular la genética de las células una vez que se han extraído del cuerpo.

En la década de 1980, científicos como Cline y Anderson, continuaron profundizando en la mejor manera de usar los vectores virales. Fue durante estos años cuando se realizaron los primeros ensayos clínicos de terapia génica en humanos, cuyos resultados se empezaron a conocer a partir de 1990. Entre ellos se encuentra el artículo publicado por científicos de la Universidad de Bethesda, que extrajeron glóbulos blancos de pacientes con melanoma avanzado y los modificaron mediante un retrovirus para insertar un gen llamado interleucina-2. Estas células genéticamente alteradas se volvieron a infundir posteriormente a los enfermos, demostrando que era una técnica efectiva y segura. Continuando estas líneas de investigación, Anderson realizó un ensayo clínico a más largo plazo para tratar a niños con enfermedad ADA-SCID. SCID es sinónimo de inmunodeficiencia combinada severa mientras que ADA se refiere al hecho de que estos pacientes carecen de una copia sana del gen adenosina desaminasa. Se usó un retrovirus para transferir el gen ADA a células T aisladas y las cuales se volvieron a infundir a los pacientes, evidenciándose una clara mejoría de su enfermedad.

Durante la década de los 90, tanto el National Institute of Health (NIH) como la Food and Drug administration (FDA) apoyaron el desarrollo de más estudios con terapia génica. Sin embargo, este sentimiento ilusionante en torno a la técnica cambió en 1999 cuando se produjo la muerte de un paciente llamado Jesse Gelsinger, de 18 años, que nació sin el gen correcto que codifica la enzima ornitina trancarbamilasa. Un ensayo clínico realizado por la Universidad de Pennsylvania le administró el gen deficiente mediante un vector viral y cuatro días después, Jesse falleció como resultado de una respuesta inmune masiva que produjo un fallo multiorgánico. La pérdida de Jesse Gelsinger fue una llamada de atención que alertó sobre los riesgos de este tipo de procedimiento y llevó a la FDA a suspender varios ensayos clínicos de terapia génica. Asimismo se habían observado otros efectos adversos graves derivados de la activación de protooncogenes. Todo estos reveses obligaron a profundizar más en la investigación básica relacionada con la virología, inmunología y biología celular, así como en el desarrollo de mejores modelos de enfermedad, lo que fructificó en una exitosa translación de la terapia génica a la clínica en los siguientes años.

A partir de la primera década del año 2000 se empezaron a comercializar los primeros medicamentos desarrollados con esta tecnología en Europa y Estados Unidos. En 2012, la agencia europea de medicamentos (EMA) aprobó Glybera, un tratamiento de terapia génica diseñado para revertir la deficiencia de lipoproteinlipasa, un trastorno hereditario raro que puede causar pancreatitis grave. En 2015, el precio de Glybera fue de 1 millón de dólares, lo que le valió el título de “fármaco más caro del mundo” en diferentes medios de comunicación. 

De hecho, aunque parece que este tratamiento es eficaz, sólo muy pocos pacientes han podido acceder a él por su alto precio y desde el año 2018, Glybera ya no consta en la cartera de productos de UniQure.

En 2016, la EMA aprobó otra terapia génica llamada Strimvelis, desarrollada por GlaxoSmithKline (GSK) para tratar a pacientes con ADA-SCID. El precio inicial para este tratamiento fue de 665.000 dólares y un año después sólo 2 pacientes lo habían recibido y GSK intentaba vender su producto a otra compañía. Esto no era una buena señal: cuando un tratamiento tiene un precio tan alto, se convierte en un gran desafío encontrar un proveedor de atención médica que cubra los costes. En el año 2018 Spark Therapeutics recibió aprobación por parte de la FDA para su tratamiento con Luxturna, el cual utiliza un vector de AAV para tratar a los pacientes con un tipo de ceguera hereditaria, de nuevo el precio de este fármaco se estimaba en 1 millón de dólares. En el año 2020, Novartis también consiguió la aprobación de la FDA para Zolgensma, un tratamiento de la atrofia muscular espinal con AAV9, el precio del fármaco fue de 2 millones de dólares y los resultados publicados muestran cómo algunos pacientes tienen capacidad para deambular, lo cual cambia espectacularmente la historia natural de la enfermedad, ya que hasta la fecha ningún niño aquejado de esta patología alcanzaba este hito del desarrollo.

En los últimos años se han empezado a desarrollar también las tecnologías de edición genética, las cuales se basan en nucleasas bacterianas, unas enzimas que permiten “cortar” el ADN. En contraste con los vectores virales, que sólo pueden añadir genes, esta estrategia ofrece un escalpelo preciso para agregar, ablacionar y corregir material genético.

Podemos afirmar que la terapia génica dará lugar a los fármacos más complejos que se hayan desarrollado, lo cual asocia una serie de retos, no sólo para los científicos sino paras las autoridades sanitarias y la industria farmacéutica, incluyendo la comercialización de los mismos. Sin embargo, el potencial de esta tecnología para mejorar la salud de forma duradera anima a continuar esforzándose con optimismo para que forme parte de nuestro arsenal frente a las enfermedades humanas. Así, en nuestra Unidad Metabólica, actualmente tenemos activos cuatro ensayos clínicos fase I-II de terapia génica para las siguientes patologías: deficiencia de ornitina transcarbamilasa, glucogenosis I y mucopolisacaridosis IIIA y IIIB.

 

Bibliografía.
1. Dunbar CE et al. Gene therapy comes of age. Science. 2018; 359, 175.
2. Merrill CR et al. Bacterial virus gene expression in human cells. Nature. 1971;233:398-400.
3. Cline MJ et al. Perspectives for gene therapy: inserting new genetic information into mammalian cells by physicial techniques and viral vectors. Pharmacol Ther. 1985;29:69-92.
4. Anderson WF et al. T lymphocyte-directed gene therapy for ADA- SCID: initial trial results after 4 years. Science. 1995;270(5235):475-80.
5. Wilson JM. Lessons learned from the gene therapy trial for ornithine transcarbamylase deficiency. Mol Genet Metab. 2009;96(4):151-7.
6. Morrison C. $1-million price tag set for Glybera gene therapy. Nat Biotechnol. 2015;33(3):217-8.
7. Charpentier E et al. Biotechnology: rewriting a genome. Nature. 2013;495(7439):50-1.

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